O Museu Nacional de Castel Sant'Angelo, pelas suas peculiaridades, pode ser considerado, ao mesmo tempo, monumento, zona arqueológica e museu.
O edifício teve uma utilização extremamente variada ao longo da sua complexa história: erigido como mausoléu imperial, tornou-se mais tarde uma residência fortificada, uma prisão e, finalmente, um monumento-museu. Construído no século II d.C. a mando do imperador romano Adriano como mausoléu funerário para si e para a sua família, o monumento - doravante conhecido como Mole Adriana - foi mais tarde incluído nas muralhas de Roma e transformado numa espécie de fortaleza para a defesa da cidade, adquirindo a designação de castellum. No início da Idade Média, a denominação de sancti Angeli foi acrescentada a partir da lenda segundo a qual, em 590, o Papa Gregório Magno teve aqui uma visão do arcanjo Miguel embainhando a sua espada, simbolizando o fim da peste que afligia a cidade.
A proximidade de S. Pedro, a sua posição estratégica e o seu volume fechado e imponente fizeram do Castel Sant'Angelo o centro dos interesses políticos, ligando indissociavelmente o seu destino ao da Igreja desde que, em 1367, as chaves do edifício foram entregues ao Papa Urbano V para o fazer regressar a Roma do exílio em Avinhão. Desde então, foram realizadas numerosas intervenções arquitectónicas para, por um lado, reforçar a sua estrutura defensiva com a construção dos baluartes e das muralhas pentagonais e, por outro, para a transformar em residência papal.
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